长读长赢了技术， 还没赢下生意

个人经历： 我参与的大鼠参考基因组 mRatBN7.2， 长读长部分用的就是 PacBio CLR。 那时候单条读长的错误率在 10-15% 左右， 必须先纠错， 再配上 10x linked reads、 Bionano 光学图谱和 Hi-C 一起做支架和校正。 每一种数据补一块短板： 碱基、 分子连锁、 物理图谱、 染色体的空间接触， 缺一不可。 具体的参与和合作细节， 这里就不展开了。

• 后来 HiFi 出来， 单条读长的准确率到了 99.9% 以上， 很多以前要靠几种技术拼起来的步骤一下子省掉了。 但读得准不等于拼得完整， 复杂的重复区、 单倍型分相和染色体级别的支架， 有时还是要 ultra-long 和 Hi-C 来补。 Bionano 和 linked reads 在组装里， 也就从必选变成了可选。

IPO 前：

• 公司前身 Nanofluidics， 2000 年成立， 技术来自 Cornell 的单分子和纳米光学研究， Stephen Turner、 Jonas Korlach 等人是核心。 2003 年在 Science 上发表了零模波导 ZMW： 在高浓度的溶液里， 也能只盯住一个分子看。
• 2004 年开始拿机构融资， 改用 Pacific Biosciences 的名字。 这是一个很烧钱的起步： 芯片、 光学、 聚合酶、 试剂、 分析软件全都要自己做出来， 缺一样仪器都跑不起来。
• 2009 年在 Science 上发表单分子实时测序的论文， 离商业化只差一步。

IPO： 2010-10-27 在 Nasdaq 上市， $16 一股， 融了 $200M。 当时的故事是「第三代测序」， 要用单分子长读长挑战 Illumina。

IPO 后：

• 2011 年： 第一代仪器 PacBio RS 上市， 但单条读长错误率高达 ~15%， 通量也低， 很快被市场嫌弃。 股价从 $16 跌到 $2 附近， 年底裁员。 2012-11 最低到 $1.10。
• 2013-2015 年： RS II 和化学试剂不断改进， 读长越来越长， 在细菌、 植物、 动物的基因组组装上找到了自己的位置。 2015 年推出 Sequel， 营收第一次接近 $93M。
• 2018-11： Illumina 宣布以 $8 一股、 约 $1.2B 收购 PacBio， 当天股价从 $4.51 跳到 $7.56。
• 2019 年： 推出 Sequel II。 同年 Wenger et al. 在 Nature Biotechnology 发表 HiFi 方法： 环形共识测序， 平均读长 13.5kb， 准确率 99.8%。 这是 PacBio 技术上最重要的转折点。
• 2020-01： FTC 以「消灭潜在竞争」为由起诉阻止， Illumina 放弃收购， 付给 PacBio $98M 分手费。 同年 Christian Henry 出任 CEO。
• 2021 年： 2 月 SoftBank 买了 $900M 的可转债， 转股价 $43.50。 2021-02-11 股价收在 $51.15， 上市以来最高。 9 月花了约 $715M 收购做短读长测序的 Omniome， 想同时做长读长和短读长。
• 2022-10： 发布高通量的 Revio， 一张 SMRT Cell 有 25M 个 ZMW， 号称 $1,000 以下一个 30x 人类基因组。 2023 年营收冲到 $200.5M， 是历史最高。
• 2023-2024 年： 用 Omniome 技术做的短读长测序仪 Onso 上市， 但卖得不好。 2024 年开始裁员， 计提 $184.5M 的商誉和无形资产减值。 2024-10 推出 SPRQ 化学， HiFi 人类基因组成本降到 $500 以下； 2024-11 推出台式机 Vega， 售价 $169K。 同月和 SoftBank 做了债务重组， 把剩下 $459M 的 2028 年可转债换成 $200M 的 2029 年可转债、 20.5M 股股票和 $50M 现金。
• 2025 年： 一季度决定停掉高通量短读长项目， Omniome 的技术一次性加速摊销 $359.3M， 全年亏损 -$546.4M。 2025-05 股价最低到 $0.91。
• 2026 年： 1 月把短读长相关的知识产权以 $50M 卖给 Illumina。 3 月和台湾的 PGI 和解了专利官司。 3 月 Basecamp Research 选了 PacBio， 给它的 Trillion Gene Atlas 测 ~100K 个宏基因组样本。 5 月 SPRQ-Nx 化学全面推出， 标价 $345 一个人类基因组。 2026-07-30 董事会批准新一轮重组， 裁员 ~8%， 到 2027 年底年化运营开支再降 $30-40M。 2026-08-05 COO Mark Van Oene 接任 CEO， Christian Henry 卸任。

股价走势： 从 IPO 的 $16 到 2026-08-21 的 $1.35， 跌了 91.6%； 从 2021 年的高点跌了 97.4%。 PacBio 从来没有拆过股， 但股数一直在涨： 2016 年初 ~86M 股， 现在 310.8M 股， 十年 3.6 倍。

管理层： 技术一直在进步， 股东却一直在亏钱， 这是两条完全不同的曲线。 这家公司有两次「差一点」： 2018 年差一点被 Illumina 买走； 2021 年想靠 SoftBank 的钱和 Omniome， 长读长和短读长一起做。 后者代价很大， Omniome 花了约 $715M， 最后短读长资产只卖了 $50M。 Christian Henry 任内推出了 Revio 和 Vega， HiFi 的应用也越来越多， 但短读长那笔钱基本打了水漂。 2026-08-05 Mark Van Oene 接任 CEO， 7 月那轮重组是在他上任之前就定了的。 我觉得新 CEO 要回答的问题很简单： 只做长读长以后， 使用量和毛利能不能做起来。

基本原理： SMRT， Single Molecule Real-Time， 单分子实时测序。 一共几步：

• 1 - ZMW 零模波导。 芯片上有几千万个直径只有几十纳米的小孔， 孔比光的波长还小， 光只能照亮孔底极薄的一层。 每个孔底固定一个 DNA 聚合酶。
• 2 - 实时看合成。 四种核苷酸各带一种颜色的荧光， 荧光基团接在磷酸上。 聚合酶每接上一个碱基， 就会在孔底停留几十毫秒， 闪一下光； 接完以后荧光基团随磷酸被切掉、 漂走。 相机一直在拍， 一串闪光就是一串碱基。
• 3 - SMRTbell 环形模板。 把双链 DNA 两头接上发卡结构， 变成一个环。 聚合酶可以绕着这个环一圈一圈地读， 同一个分子的两条链被反复读很多遍。
• 4 - 环形共识 CCS。 单次读取的错误大多是随机的， 同一个位置读很多遍， 随机错误就互相抵消了。 把多圈叠起来取共识， 就得到又长又准的 HiFi 读长。 Revio 还在仪器上跑和 Google 合作开发的 DeepConsensus， 进一步提高准确率。

从 CLR 到 HiFi： CLR 是一条很长的连续读长， 错误率 10-15%； HiFi 是同一个环读很多圈取共识， 一般 15-20kb、 Q30 以上。 Q30 是每个碱基 0.1% 的错误率， 不是说 20kb 一个错都没有。 片段越长， 能绕的圈数越少， 所以准确度和产出之间要取舍。 我认为 HiFi 最大的价值， 是让组装和变异检测的原料一下子干净了， 以前花在纠错上的功夫省了一大半。

能做什么：

• 一次测序同时看到 SNV、 小的 indel、 结构变异、 重复扩增和甲基化， 还能把两条染色体分开 （单倍型分型）。
• 甲基化不用另做亚硫酸氢盐转换， 直接从聚合酶的动力学里读出来： 碱基上有修饰， 闪光的间隔和长短就会变。 5mC、 6mA 都能看， 但不同修饰、 不同样本的可靠性不一样， 要分别验证。
• 高质量 de novo 组装。 T2T 联盟 2022 年的第一个完整人类基因组、 人类泛基因组计划 HPRC、 VGP 的物种参考基因组， 主力数据都是 HiFi。
• 全长转录本 Iso-Seq， 以及 Kinnex 把短片段串成长片段来提高通量， 用在单细胞和 16S。
• 针对性的 PureTarget， 测亨廷顿病、 脆性 X 这类重复扩增和携带者筛查。

技术边界：

• DNA 要求。 要高分子量 DNA， 比 Illumina 挑样本， 但比 Bionano 宽松得多。 FFPE 样本能做的有限。
• 读长有上限。 HiFi 主要在 15-20kb， 要几百 kb 的超长读长， Nanopore 更强。 T2T 拼着丝粒， 用的是 HiFi 加 Nanopore ultra-long。

技术路线： PacBio 的核心是「又长又准」， 再加上一套很成熟的组装、 分相和变异分析流程。 我认为这个优势还很明显， 但 Q30 已经不是它独有的了， Nanopore 的 duplex 也能做到 Q30 左右。 现在真正比的是： 多少数据是能用的高质量数据， 有效覆盖要花多少钱， 难测的变异能不能稳定地测出来。

技术演进：

• 2022 年 Revio， 25M 个 ZMW； 2024 年 SPRQ， 人类基因组 $500 以下； 2026 年 SPRQ-Nx， SMRT Cell 可以重复使用， 标价 $345 一个人类基因组， 规模化以后目标 $300 以下。
• 2024 年 Vega 台式机， 把 HiFi 带到小实验室。 但 2026 年 Vega 卖得比预期差。
• 2025 年放弃了高通量短读长， 2026 年把短读长知识产权卖给 Illumina。 我觉得这是对的， 短读长那里 Illumina、 Element、 Ultima、 MGI 已经很挤了， PacBio 没有资源同时打两场仗。
• 我对技术的判断： 长读长会成为越来越多临床全基因组和参考基因组项目的默认选择， 但不会很快替代短读长。 目标很窄、 样本很碎、 或者只要大批量看 SNV 的时候， 短读长还是更合适。 PacBio 的优势要靠有效数据成本、 自动化和临床流程来守， 不能指望 Nanopore 一直追不上。

科研市场： 学术机构、 基因组中心、 动植物研究， 是 PacBio 的基本盘。 问题是仪器靠科研经费买， 2025 年开始美国 NIH 和学术经费不稳定， Revio 2025 年只卖了 61 台， 比 2024 年的 97 台少了三分之一多。 耗材在涨， 2025 年耗材收入 $82.0M， 同比 +16%， 但每台 Revio 每年的耗材拉动从 2026-Q1 的 ~$229K 降到 Q2 的 ~$202K。 科研市场有， 但增长要靠别的。

临床： 罕见病： 罕见病诊断要回答的是「这个病人为什么得病」， 而不是多测一些碱基。 现在的流程可能要做外显子或短读长全基因组、 CMA 芯片、 重复扩增和甲基化好几种检测。 HiFi 的吸引力是一次测序把这些都看了， 原来分散在几份报告里的线索可以放在一起解释。 能省掉多少检测， 要看具体的病人群体和验证结果。

临床证据： 2026-06-13 NEJM 发表的研究里， 两家中心的 832 位先证者， 长读长诊断了 160 例， 标准检测诊断了 137 例， 19.2% 对 16.5%。 我认为这比单纯比准确度更有说服力， 但 2.7 个百分点的提升只是这一批病人、 这一套流程的结果。 接下来要看的是： 换一家医院能不能复现， 能不能少做几轮检测， 每确诊一个病人总共要花多少钱。

• 从科研到常规检测， 中间还隔着样本标准、 参考数据库、 变异分类、 复核和报告流程。 一次能看到 SNV、 SV、 重复扩增和甲基化， 不代表实验室马上能把其他检测都撤掉。 我更关心新增了多少诊断、 出结果要多久、 每个诊断花多少钱， 而不是论文里的 read Q score。
• 支付是另一道门槛。 检测收费、 保险报销、 医院预算， 都要一个市场一个市场去谈， 目前还看不到长读长在各地都有稳定的报销。

人群基因组和 AI 数据： Basecamp Research 2026 年选了 PacBio， 计划深度测 ~100K 个宏基因组样本， Q2 已经开始测序和交付。 这是 100K 个环境微生物样本， 不是 100K 个人类基因组， 也还不是确定的收入。 HiFi 在这里的价值是能把完整的基因、 菌株和上下游背景一起读出来， 短片段拼出来的东西歧义太多， 拿去训练模型效果不好。 我觉得这个方向挺有意思， 但最后还是要看合同、 交付进度和复购， AI 公司也不是不在乎成本。

其他应用： 农业育种、 微生物、 全长转录本和单细胞都是真实的市场。 Iso-Seq 能把不同的剪接形式完整读出来， Kinnex 把短片段串起来提高每次运行的产出， 不过单细胞还要靠别家的条形码和建库体系。 肿瘤研究也有需求， 但低频体细胞变异要超深覆盖， FFPE 样本的 DNA 又碎， 成本会很高。 我不认为「能测」就等于适合肿瘤的临床样本。

报销和监管： PacBio 的产品都是 RUO 科研用途， 没有获批的诊断产品。 临床上是各个实验室自己验证、 自己用。 一篇诊断论文解决不了法规、 质量体系和支付的问题。

付费理由： 不同的客户要的东西不一样。 参考基因组项目要尽量完整的结构， 临床要能解释、 能出报告的变异， 微生物和 AI 数据项目要连贯的基因和上下游背景。 这些都需要长读长， 但采购方式、 样本量和复购节奏完全不同。 一篇组装论文、 一项临床研究、 一个大数据合同， 是三种不同的增长。

市场判断： 长读长在整个测序市场里还很小。 PacBio 2025 年营收 $160.0M， Oxford Nanopore 是 £223.9M。 我认为最有机会放量的是复杂遗传病、 人群和泛基因组， 以及完整的微生物数据。 大健康、 健康人筛查和消费级检测， 得先证明多测出来的东西能改变决策， 还要处理意外发现和解读的负担。 拿潜在人群乘以测序价格算出来的市场， 不是 PacBio 真正能吃到的市场。

竞争格局： 比竞争要先说清楚比什么。 组装比读长和分相； 临床比能不能稳定测出变异、 出报告； 大数据项目比有效产出、 失败率和总成本。 下表只是定位， 不分输赢。

Oxford Nanopore： 这是最直接的对手。 2025 年营收 £223.9M， 同比 +22.2%， 固定汇率 +24.2%， 比 PacBio 长得快。 它的优势是超长分子、 实时读取， 和从掌上到高通量的全系列设备。 simplex 一般在 Q20 左右， 但 duplex 把同一条 DNA 的两条链一起读， 2022 年就展示过 Q30 左右的数据。 拿 HiFi 去比 Nanopore 最基础的 simplex， 得出「PacBio 准确度一直领先」的结论是不对的。 我认为关键是最后有多少 DNA 变成了能用的高质量数据， 以及同样的临床目标下谁更便宜、 更稳定。

Illumina： 2026-02 在 AGBT 发布了 TruPath Genome， 基于 proximity mapped reads， 直接在现有的 NovaSeq X 上做长程信息， 号称 98% 的基因可以完整分型， 还能看结构变异和 STR。 它不是真正的长读长， 但对很多临床实验室来说， 「不用换仪器就能多看到一些长程信息」可能就够了。 这会压缩 PacBio 在临床上「只有长读长才能做」的空间。

新玩家： Roche 2026-06-29 发布了基于 SBX 的 AXELIOS 1， 主打当天出全基因组结果。 Ultima 主打 $100 基因组。 这些主要是短读长的价格战， 但它们会把「一个人类基因组该多少钱」的锚点继续往下压。

与 Bionano 的区别： Bionano 只看结构， 不读碱基； PacBio 一份数据里就有序列、 长程信息和甲基化。 所以 PacBio 能抢的流程比 Bionano 多得多， 但也要同时面对短读长的价格和生态、 Nanopore 的灵活。 上一篇我说 Bionano 是一个「窗口期」生意， PacBio 不一样， 它的问题不是技术会不会被替代， 而是实验室愿不愿意把一个长期跑的流程交给 HiFi。

竞争判断： 我认为在高准确度长读长和成熟的分析流程上， HiFi 现在还是最好的。 但 Nanopore 的设备和读长更灵活， 短读长也在补长程信息。 这个赛道会长大， PacBio 能分到多少， 要看临床能不能常规化， 以及大规模的数据生产能不能做起来。

商业转化： 仪器卖出去只是第一步。 客户要有持续的样本、 把流程跑顺， 才会一直买 SMRT Cell 和试剂； PacBio 还要在耗材上赚到足够的毛利， 才养得起研发和服务。 我看商业化就看这条链： 样本需求、 流程采用、 仪器使用、 耗材复购、 毛利。 临床证据和大项目只是起点， 离稳定赚钱还很远。

客户的完整成本：

• 价格口径。 SPRQ-Nx 标的 $345 是 20x 人类全基因组的测序试剂， 不是 30x， 更不是一次临床检测的全部成本。 DNA 提取、 建库、 仪器折旧、 失败重测、 存储、 分析和人工解读都要另算。 短读长的 $100、 $200 基因组也一样， 要看覆盖深度、 批量和包含了什么， 不能只比广告上的数字。
• 通量和利用率。 Revio 可以同时跑多张 SMRT Cell， 但产出取决于 DNA 质量、 上样、 覆盖要求和运行时间。 仪器要一直有样本跑， 才有规模效应。 公司披露的 annualized pull-through 是把一个季度的耗材年化， 不是每台仪器一年真实的收入。

我关注的变化： 我最想看到的是使用量上去的同时， 耗材复购和毛利也一起上去。 装机多了、 某个季度耗材涨了、 试剂降价了， 单独看都说明不了问题。 降价能带来更多用户， 但也意味着要更多样本才能赚回来； Vega 让小实验室也能用上 HiFi， 但小实验室能不能经常开机是另一回事。

数据分析：

营收趋势： 营收 2023 年到顶 $200.5M， 那是 Revio 刚上市、 大家集中买仪器的一年。 之后两年回落到 ~$155-160M， 2026 年指引还是 $155-165M。 2022-2024 年净亏损每年约 $300M， 2025 年因为短读长技术的一次性摊销到了 -$546.4M。 现金在 2021-03 拿到 SoftBank 的钱以后最高 $1,160M， 到 2026-06 剩 $236.9M。

收入结构： 2026-Q2 营收 $39.0M， 同比 -2%。 耗材 $20.1M， 同比 +6%； 仪器 $12.8M， 同比 -10%； 服务 $6.1M。 Q2 卖了 20 台 Revio、 26 台 Vega。 GAAP 毛利率 32%， 公司说主要是算力和内存成本上涨、 Vega 换生产商， 以及为了拿大单给 Revio 降了价。 一个季度运营开支 $57.2M， 毛利只有 $12.6M， 亏损 $44.7M。

现金和债务： 现金和投资合计 $236.9M， 可转债本金 $641M： $200M 在 2029-08-15 到期， $441M 在 2030-12-15 到期。 转股价 $4.89 和 $21.50， 现在股价 $1.35， 差得很远， 这些债基本上要拿现金还， 或者再融资。 按 Fundamental Change 条款， 公司如果被收购， 债权人可以要求按本金加利息回购， 这会抬高收购的门槛。

现金流： TTM 经营现金流约 -$118.1M， 资本开支约 $5.4M， 自由现金流约 -$123.4M， 再减去 $34.3M 的 SBC 是 -$157.7M。 按 -$123.4M 算， $236.9M 只够 ~1.9 年； 2026 上半年 OCF - Capex 是 -$84.9M， 年化下来烧得更快。 新一轮重组能省一些钱， 但我认为在 2029-08 第一笔可转债到期之前， 公司大概率还要再融资或者重组债务， 稀释还会继续。

2019-08-12 Accurate circular consensus long-read sequencing improves variant detection and assembly of a human genome - Nature Biotechnology

• HiFi 的方法论文， 平均读长 13.5kb， 准确率 99.8%。 PacBio 技术上最重要的转折点。

2020-01-02 Illumina and Pacific Biosciences Announce Termination of Merger Agreement - PacBio

• FTC 阻止收购， Illumina 付了 $98M 分手费。

2022-10-25 PacBio Announces Revio - PacBio

• Revio 发布， 25M 个 ZMW， $1,000 以下一个人类基因组。

2026-02-02 PacBio completes sale of short-read assets to Illumina, Form 8-K - SEC

• 短读长知识产权以 $50M 卖给 Illumina。

2026-02-25 PacBio 2025 Form 10-K - SEC

• 2025 年的产品、 收入结构、 Revio 和 Vega 销量、 可转债条款都来自这里。

2026-03-02 Oxford Nanopore annual results for the year ended 31 December 2025 - IP Group

• Nanopore 2025 年营收 £223.9M， 同比 +22.2%， 固定汇率 +24.2%。

2026-06-13 Clinical Long-Read Genome Sequencing for Rare-Disease Diagnostics - New England Journal of Medicine

• 1,000 个样本、 832 位先证者， 诊断率 19.2% 对 16.5%。

2026-08-05 PacBio Announces Second Quarter 2026 Financial Results - PacBio

• 最近一个季度的数据、 SPRQ-Nx 全面推出、 2026 年指引。

2026-08-05 PacBio Appoints Mark Van Oene as President and Chief Executive Officer - PacBio

• CEO 更替。

2003-01-31 Zero-mode waveguides for single-molecule analysis at high concentrations - Science

• ZMW 技术起点。

2022-05-11 mRatBN7.2: familiar and unfamiliar features of a new rat genome reference assembly - Physiological Genomics

• 我参与的大鼠参考基因组， 长读长部分用的是 CLR。

2022-05-19 Oxford Nanopore London Calling technology update - Oxford Nanopore

• Nanopore simplex 和 duplex 的准确度。

2026-02-05 How SPRQ-Nx enables affordable long-read whole genome sequencing - PacBio

• SPRQ-Nx 的 20x 覆盖口径和 SMRT Cell 重复使用。

2026-02-27 Illumina launches TruPath Genome - Illumina

• TruPath Genome 发布。

2026-05-07 PacBio Announces First Quarter 2026 Financial Results - PacBio

• Basecamp 项目、 出售短读长资产的现金和 Q1 的耗材拉动。

2026-05-26 PacBio SPRQ-Nx Chemistry Now Shipping Worldwide - PacBio

• SPRQ-Nx 全球出货和价格。

2026-06-29 Roche announces the launch of AXELIOS 1 - Roche

• SBX 测序仪 AXELIOS 1 发布。

2026-08-06 PacBio Q2 Form 10-Q - SEC

• 现金流、 债务到期、 转股条件和重组。

当前观点： 我认为 HiFi 在技术上已经赢了， 临床研究和大型基因组数据项目也在把它变成常规流程。 PacBio 还没证明的是， 这些流程能不能带来稳定的耗材复购和足够的毛利。 2026-Q2 耗材已经占了营收的一半， 但全年营收还是 ~$160M， 毛利率只有 ~32%， TTM 自由现金流 -$123M。 我会一起看三件事： 病人层面的证据、 每台仪器的使用量、 耗材和毛利。 长读长市场变大， 不自动等于 PacBio 赚钱。 目前没有仓位。

技术往前走， 公司也要跨过另一道门槛。 长读长的有效产出越来越高， 完整流程越来越便宜， 用得上它的地方会越来越多。 但公司还要把产品、 定价和资本配置做对， 在现金和债务的限制下， 把这些应用变成重复的收入。 我对技术很有信心， 对生意还看不清。

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